Мишеви улазе у године сумрака са око две године, што је отприлике еквивалентно 80 код људи. Када научници уводе специфичне мутиране гене у мишеве и старе их, мишеви постају заборавни и раздражљиви, на крају показују исте симптоме Алцхајмерове болести као и многи старији људи.
Сада, нова студија сугерише да како Алцхајмерова болест постаје све распрострањенија код мишева и људи, имуне ћелије мозга - микроглија - постепено се смањују и да кључна варијанта гена повезана са Алцхајмеровом болешћу - АПОЕ4 - може да посредује у овим променама. Налази су објављени у издању Имунитета од 9. јануара 2024. под насловом „Микроглијална популација налик исцрпљеној акумулира се у мозгу старијег и АПОЕ4 генотипа Алцхајмерове болести“.
Професор Сохаил Тавазоие са Универзитета Рокфелер, ко-кореспондентни аутор рада, рекао је: „Имунске ћелије у мозгу остарелих мишева и оних који носе варијанту гена АПОЕ4 су исцрпљене, а ми смо пронашли сличан феномен у скупу података код људи. Ови аутори називају нове исцрпљене имуне ћелије терминално инфламаторном микроглијом (ТИМ). ТИМ је изгубио способност да ефикасно уклања плак из мозга и стога може допринети Алцхајмеровој болести.
Нова студија такође открива како лек за Алцхајмерову болест адуканумаб реагује са имуним ћелијама у мозгу. Алон Миллет, коаутор рада и дипломирани истраживач у лабораторији Тавазоие, рекао је: "Када су мишеви који носе варијанту гена АПОЕ4 лечени адуканумабом, открили смо да су њихови ТИМ-ови повратили неку функцију."
Старост и запаљење
Људи носе једну од три варијанте гена АПОЕ: АПОЕ2, АПОЕ3 и АПОЕ4. Претходна истраживања у лабораторији Тавазоие показала су да ове варијанте играју кључну улогу у томе како тело реагује на болести које се крећу од рака до ЦОВИД-а-19, али је веза између Алцхајмерове болести и АПОЕ4 посебно јасна: носиоци АПОЕ4 варијанти стварају чине око 20 одсто популације и сматрају се једним од најјачих генетских ризика за Алцхајмерову болест. 20% популације и сматрају се једним од најјачих генетских фактора ризика за Алцхајмерову болест.
Тавазоие, Миллет и Јосе Ледо провели су четири године развијајући мишје моделе Алцхајмерове болести који изражавају људске АПОЕ варијанте, а затим су им дозволили да старе како би боље разумели како АПОЕ4 утиче на њихов мозак када се појави Алцхајмерова болест", каже Тавазоие. "Систематско узгајање ових мишева је главни задатак. То је текући пројекат који је омогућен захваљујући специјалној стручности Леда и Миллета."
Ови аутори су затим конструисали једноћелијску мапу имуних ћелија у мозгу ових мишева и идентификовали популацију микроглије испуњену знацима стреса и упале који никада раније нису били описани.
Мозак мишева који су носили варијанту гена АПОЕ4 били су презаузети ТИМ-ом, док су мишеви који су носили друге варијанте АПОЕ гена имали релативно мало ТИМ-а. Када су знали шта да траже, ови аутори су такође почели да проналазе ТИМ у људском можданом ткиву које су донирали пацијенти који носе варијанте гена АПОЕ4. Њихови налази сугеришу да АПОЕ4 може истрошити имуне ћелије у мозгу, чиме се повећава ризик од развоја Алцхајмерове болести.
Слика из Иммунити, 2024, дои:10.1016/ј.иммуни.2023.12.001.
Аутори су такође открили да је лечење мишева недавно одобреним леком за Алцхајмерову болест адунумабом побољшало њихово стање и обновило оштећени ТИМ. Занимљиво је да је ефекат лека био израженији код мишева који носе варијанту гена АПОЕ4, рекао је Миллет, додајући да, иако ови прелиминарни налази немају непосредну клиничку применљивост, „ово може бити први наговештај да адунумаб делује другачије за различите генотипове. Ово би могао бити први наговештај да адунумаб делује другачије за различите генотипове.
Помагање имунолошком систему помаже себи
Неки научници спекулишу да здрав имуни систем уклања плак пре него што се накупи у мозгу, а да се Алцхајмерова болест јавља када имуни систем откаже и када се накупља плак. Према овој теорији, враћање исцрпљене микроглије на посао могло би мозгу пружити потицај који му је потребан да се заштити. Ако је тако, ТИМ би био обећавајући терапеутски циљ.
Миллет каже: "ТИМ-ови су натопљени у овом запаљивом окружењу годинама све док више не могу да се носе. Ако их вратимо у здраво стање, можда ће имуни систем моћи да држи Алцхајмерову болест под контролом."
С тим у вези, ови аутори ће сада истражити сигналне молекуле који доводе до формирања ТИМ-а у циљу развоја лекова који ометају овај процес, одржавајући микроглију здравом и смањујући когнитивни пад. Дугорочно, ово би могло довести до нове терапије Алцхајмерове болести.
Ови аутори ће такође размотрити да ли је ТИМ присутан у другим болестима. Миллет спекулише да иако је ТИМ до сада можда био непримећен, ове осиромашене имуне ћелије такође могу бити повезане са другим болестима мозга, од тумора до Паркинсонове болести. Упала узрокује да се ТИМ акумулира, каже он, "тако да оно што видимо можда није специфично за Алцхајмерову болест. Већина микроглија би на крају могла постати ТИМ ако им дамо довољно времена."
