Iувод
Као најшире призната неуродегенеративна болест, не постоји ефикасан третман за Алцхајмерову болест. Дана 3. јуна, чланак објављен на Натуре Неуросциенце открио је да је узрок Алцхајмерове болести (АД) поремећај киселости лизозома, који је највероватније близак истини. Међутим, ово није мала удаљеност од коначног развоја лекова за Алцхајмерову болест.
Карактеристике неуропатолошких промена у мозгу АД укључују, а Амилоидни плакови формирани депозицијом протеина, неурофибриларним сплетовима (унутарћелијски агрегати састављени од хиперфосфорилованих тау протеина), синаптичким губитком и атрофијом, селективним исцрпљивањем неуротрансмитерских система (као што је ацетилхолин) и Левијевим телима (неколико случајева), што доводи до поремећаја информација размена између неурона па чак и смрт неурона, и на крају доводе до ад. Стога се тренутно размишљање о развоју лекова углавном фокусира на уклањање Амилоидни протеин (а Протеин), који регулише тау протеин и бол (инхибитор ацетилхолинестеразе), али последњих година постоје и неки нови механизми и третмани АД, као што су теорија запаљења, терапија матичним ћелијама и генска терапија. Неуропатологија Алцхајмерове болести укључује бројне амилоидне протеине- (A ) Екстрацелуларни амилоидни плакови олигомера и интранеуронски сплетови који садрже фосфориловани тау. Микроглија и астроцити се активирају, што доводи до ширења неуроинфламације и неуропатологије. А Хипотеза протеинске каскаде а Протеин је главна протеинска компонента дифузних и неуроинфламаторних плакова, која потиче од протеолизе амилоидног прекурсора протеина (АПП). Апликација је интегрисани трансмембрански протеин типа 1 са а Ц-терминални део је уграђен у ћелијску мембрану. Генеришите а Протеини захтевају два узастопна корака хидролизе протеина, који се прво одређују - Секреторни ензим у а Н-терминални регион секвенце цепа апликацију, производећи нешто краће растворљиве Н-терминале (апликације ） и амилоидни Ц-терминални фрагмент (Ц99), - Цепањем Ц99 секретазом ослобађа се 50 остатака на Ц-терминалу апликације, који се назива интрацелуларни домен апликације (АИЦД) и .
У процесу његовог распадања, лизозоми у ћелијама преузимају највећи део посла. Поремећаји лизозомалне ацидификације доводе до ћелијских грешака у производњи а Протеин се не може нормално разградити, а затим подржати лизозом, што доводи до руптуре ћелије и Протеин се ослобађа изван ћелије и даље формира плак.
A Протеини могу покренути низ каскада сигнала. Студије су откриле да могу да смање синаптичку пластичност (карактеристике подесиве снаге синаптичке везе (ослобађање неуротрансмитера, осетљиви тип синапсе која прима ћелије, итд.) или да смање синаптичку густину на следеће начине. 1. Веже се за ћелијски прионски протеин (ПрПЦ) , активира Фин киназу, а затим укључује дуготрајну инхибицију синапси (ЛТД) преко пута НМДА типа глутаматног рецептора (НМДАР) 2. Пут који није НМДАР формира тернарни комплекс са ПрПц и метаботропним глутамат 5 рецепторима (мглу5рс), што резултира код поремећене синаптичке пластичности и смањене синаптичке густине 3. А Акумулација тау протеина може индиректно довести до акумулације и дифузије тау протеина у регионима мозга. 4,A Протеин може инхибирати ацетилхолински рецептор (АЦхР), индуковати Лтд, и довести до инхибиције синаптичког преноса. Тренутна ситуација истраживања и развоја лекова који користе моноклонска антитела за везивање екстрацелуларног а Протеински мономер / растворљиви агрегат (најчешћи метод у овом тренутку) да спречи његову полимеризацију или стимулише низводне сигналне путеве. Репрезентативни лекови су адуканумаб компаније Баијиан, донанемаб компаније Лилли и кренезумаб компаније Роцхе. Али према а Теорија каскаде сигнала, у а Производња протеина и процес разградње имају могућности за истраживање и развој лекова. Тренутно, нека истраживања и развој лекова имају за циљ да апликација произведе а Протеински процес - Секретазу и развијање њеног инхибитора (инхибитор бета секретазе/баце), као што је мх-84 Универзитета у Франкфурту и мби-10 МСД. Међутим, они су тренутно у фази претклиничких истраживања и још је дуг пут до тога да постану патентирани лек. Постоје и други истраживачки правци, као што су а Инхибитор агрегације (тримерна киселина, шаринозитол, пбт2) а Антиген (АН-1792, ванутид, ад02, цад-106) анти-А Поликлонско антитело (имуноглобулин) - инхибитори секретазе (бегацестат, семагацестат и авагацестат) - Регулатор секреторних ензима (таренфлурбил) - Инхибитори протеинске лиазе (баце) прекурсора амилоида (ли2811376, ли2886721, азд3839, верубецестат, атабецестат и ланабецестат). Блокирање његовог низводног пута такође се може користити као нова идеја за развој лекова против АД. На пример, чланак објављен о науци 1. јуна ове године открио је да мглу5рс тихи (САМ) алостерични модулатор (бмс-984923, Бристол Миерс Скуибб) може да преокрене синаптички губитак код Алцхајмерових мишева. Постоје и НМДА лекови развијени за НМДАР пут. Иако овај лек добро утиче на побољшање неурокогниције, лако је изазвати депресију. Хипотеза тау протеина тау је један од протеина повезаних са микротубулама (мапа) који стабилизују неуронске микротубуле, углавном у аксонима (у поређењу са соматским дендритичним МАП2). Пренос информација између неурона зависи од микротубула као орбите, а тау протеин се комбинује са микротубулама да би одржао своју стабилност. Када је кључно место тау фосфорилисано (углавном сер262 или сер214), тау се ослобађа из везаних микротубула, што доводи до руптуре микротубула и тау агрегације у упарене спирале (ПХФ). Тау хиперфосфорилација и неурофибриларни сплет су кључне компоненте патологије АД и верује се да су узроковане узводним а од људског мозга Синаптичка патологија вођена, а са а Синергизам за даљи синаптички губитак.
Кључно место фосфорилације тау садржи кисели Н-терминални домен, базни и пролином богат интермедијерни домен, базични домен који садржи три или четири интерна понављања и Ц-терминални домен. Може бити фосфорилисан на више места, од којих нека регулишу својства везивања микротубула. Неколико сер про или тхр Про мотива који се појављују у два региона на обе стране унутрашње понављајуће секвенце имају само умерен ефекат на интеракцију тау микротубула, али се могу користити као дијагностички алат за ад као што је тау фосфорилација. Такође је мета киназа усмерених на пролин, као што је гликоген синтаза киназа 3, циклин зависна киназа Цдк5 или МАП киназа. Остала места укључују протеин киназу А (као што је сер214), киназу регулисану афинитетом микротубула (ознака, ат ккгс мотив, укључујући сер262, сер356), или мете протеин киназе зависне од Ца 2 плус/калмодулина (сер416). Идеје за истраживање и развој тау протеина
Многа абнормална места фосфорилације налазе се на сер про или тхр Про мотивима, тако да различита антитела развијена за ад тау реагују са овим местима фосфорилације. Недавно су студије асоцијације на нивоу генома показале да је акумулација неуроинфламације генетски фактор ризика који посредује у настанку и напредовању АД. У студијама на људима, више од 25 генетских локуса је повезано са ризиком од АД, од којих је већина углавном изражена у микроглијама и повезана са неуроинфламацијом. Неуроинфламација може промовисати а Производња протеина и индукована тау фосфорилација. Неуроинфламација и њен низводни пут а Микроглија око плака се активира у проинфламаторно стање и лучи интерлеукин (ИЛ) -1 . ИЛ{0}} Промовишите растворљиви амилоидни прекурсор протеин (Сапп) у неуронима Генерација, Сапп Активирањем нуклеарног фактора капа Б (НФ-κ Б) Про-ил-1 у микроглијама за трансдукцију сигнала Генератион оф. Истовремено, а Активирајте НЛРП3 инфламаторно тело, производи активирану каспазу-1 из инактивиране прокапазе-1 и изазивајте да микроглија даље лучи ИЛ-1 . Овај циклус чини неуроинфламаторне догађаје хроничним и индукује хиперфосфорилацију тау и редукцију синаптичких протеина у неуронима активирањем пута протеин киназе активиране п38 митогеном (п38 МАПК). Репрезентативни проинфламаторни фактори који регулишу неуроинфламацију микроглије код Алцхајмерове болести (АД) за које се претпоставља у неуропатолошким истраживањима су регулаторни фактори који се односе на неуроинфламаторни механизам АД, укључујући трансмембрански протеин ћелија коштане сржи-2 (ТРЕМ2) (смањење његово хидролитичко цепање ће погоршати неуроинфламацију и регулатор је активности микроглије у мозгу), секвенцу понављања леуцина (НЛР) богату доменом за везивање нуклеотида и пиринским доменом 3 (НЛРП3), протеином повезаним са тачкицама (АСЦ), ЦД33 и ЦД22 који садрже каспазу рецруит домен (АСЦ). Регулатор хомеостазе калцијума у мозгу, микроглија је најзаступљенија врста имуних ћелија, која чини више од 80 процената свих имуних ћелија. Хомеостаза калцијума је уско повезана са активацијом микроглије, а Повећајте интрацелуларни ниво калцијума, што заузврат доприноси активацији НЛРП3 инфламаторних тела у микроглији. Улога протеина породице регулатора хомеостазе калцијума (цалхм, ЦАЛХМ1, цалхм2 и цалхм3) привлачи све већу пажњу у области истраживања АД. Код цалхм2 нокаут мишева, а Седиментација и неуроинфламација су значајно смањени, а когнитивно оштећење повезано са рекламама је ублажено. Генска терапија апоЕ4 тренутно је идентификовала да је ген повезан са ад мутација АпоЕ гена, посебно гена апоЕ4. Улога овог гена може се назвати пробојом! Целл је објавио чланак о механизму апоЕ4 који изазива Алцхајмерову болест. Тренутно постоје и нека клиничка испитивања усмерена на овај ген. Рецептор активиран пролифератором пероксизома Коактиватор-1 （ПГЦ-1 ） ПГЦ-1 Углавном се бави регулацијом - Производња ензима 1 који цепа АПП (БАЦЕ-1), који је одговоран за Производња. Један укључује излагање хпгц-у-1 Клиничка испитивања АПП23 трансгених мишева показала су да је памћење мишева побољшано, а депозити амилоида смањени. Поред тога, због повећане експресије НГФ-а и неуротрофног фактора из мозга, цриспр/цас9ад такође има неуропротективни ефекат. Цриспр/цас9ад има генетску основу подложности мутацијама гена апп, ПСЕН1 и псен2. Такође је повезано са експресијом алела апоЕ4. Ови генски локуси се могу користити као терапеутске мете. Тренутно постоје неке циљане студије лечења које користе ЦРИСПР, као што следи:
Резиме
Све више и више доказа показује да је ад хетерогена болест узрокована различитим патофизиолошким механизмима изван типичне догме. На пример, до једне трећине пацијената са клиничком дијагнозом ад нема а Акумулација, а многи пацијенти са дијагнозом ад у постмортем биопсији нису показали когнитивно оштећење. Тренутне теорије верују да Алцхајмерова болест може имати различите узроке болести као што је рак, тако да идентификација молекуларних биомаркера огласа за разликовање различитих подтипова може бити кључ за развој ефикаснијих лекова, а у будућности и лекова за лечење Алцхајмерове болести са различитим узроцима цветаће.
