Биолошка основа људског старења остаје једно од највећих научних питања без одговора. Старење је сложен процес обележен постепеном деградацијом ћелијских функција, под утицајем биолошких фактора, фактора средине и начина живота. Митохондрије, као главно енергетско чвориште ћелија, су веома динамичне органеле, а све већи докази сугеришу да су измењена функција митохондрија потенцијални кључни регулатори старења, уклањање дисфункционалних митохондрија и формирање нових здравих митохондрија могу да одрже своју функцију и енергетску хомеостазу, што је уско повезано. до дуговечности. Међутим, како се на ове функције утичу током старења, и да ли алтернативне интервенције против старења захтевају различите митохондријалне мреже, остаје нејасно.
ПАРП 1 (Поли (АДП-рибоза) полимераза-1, ПАРП 1)), као поли АДП рибоза полимераза, игра важну улогу у поправци ДНК и одржавању интегритета генома. С друге стране, ПАРП 1, као ћелијска смрт и инфламаторни посредник, такође је укључен у регулацију старења и дуговечности. Утврђено је да инхибиција ПАРП 1 поништава оштећење митохондрија и ублажава генетске дефекте у метаболизму митохондрија. Међутим, да ли инхибиција ПАРП 1 може да одложи процес старења, специфичан механизам који сигнална мрежа повезана са ПАРП 1- игра у старењу није познат.
Тим професора Лиу Тиемина и професор Конг Ксингкинг са Школе природних наука Универзитета Фудан објавили су 22. марта 2023. истраживачки рад под насловом: Инхибиција ПАРП1 мишића продужава животни век кроз АМПК ПАРилацију и активацију у Дросопхила у часопису ПНАС.
Ова студија је истакла да би инхибиција ПАРП 1 код старих мува могла продужити животни век и открила да би обарање ПАРП 1 у скелетним мишићима могло повећати активност АМПК смањењем АДП-рибозилације АМПК, што је убрзало митохондријални обрт и повећао метаболизам мишића и функцију ПГЦ-а. -1 и ПИНК 1, објашњавајући молекуларни механизам којим ПАРП 1 / АМПК учествује у прецизној регулацији процеса старења.
Тим је користио стратегију губитка функције (губитак функције) и открио да се паковање мува Парп 1 (мПАРПКД) специфично за скелетне мишиће значајно повећало у старијој доби, побољшало је гладовање и отпорност на оксидацију, и да нема значајних промена у уносу хране или телесне тежине; ови фенотипови су били одсутни код младих мува. Након истовременог нокдауна Парп 1 и Ампк (мДКД) у скелетним мишићима, дуговечност, пузање, отпорност на гладовање и способност оксидације били су слични контролној групи и значајно инфериорни у односу на мПАРПКД групу.
Иако су претходне студије известиле да ПАРП 1 ступа у интеракцију са АМПК, прецизна регулација АМПК од стране ПАРП 1 није коначна. У овој студији смо потврдили интеракцију ПАРП 1 са АМПК масеном спектрометријом и пронашли оба везујућа домена. Инхибиција функције ПАРП 1 смањује пост-транслациону ПАРилацију модификације АМПК и повећава фосфорилацију АМПК. Посттранслациона места модификације ПАРилације АМПК идентификована су техникама тачкасте мутагенезе.
Механистичке студије су показале да је нокдаун ПАРП 1 специфичан за скелетне мишиће појачао експресију ПГЦ-1 са повећаном генерисањем митохондрија, а истовремена регулација експресије ПИНК 1 подстакла је уклањање оштећених митохондрија митофагијом.
Студија по први пут објашњава да ген за поправку оштећења ДНК Парп 1 инхибицију кључних молекула енергетског метаболизма АМПК прецизну регулацију, повећањем генерације митохондрија и контролом квалитета митохондрија, комплетирање митохондрија у промету скелетних мишића, чиме се побољшава метаболичка функција скелетних мишића, реализује продужење живота, сугерише да је инхибиција ПАРП 1 осим што игра улогу у тумору рака, такође корисна за одлагање старења.
