Развој мозга је попут пажљиво кореографисаног плеса: неурони развијају специфичне функције и крећу се кроз мали опсег мозга да би дошли до тачне локације, која, путем добијених хемијских сигнала, оспособљава животињу да мисли, осећа и преживи.
У неуроразвојним поремећајима (НДД), међутим, стотине мутација у ДНК могу прекинути овај процес, али научници још увек не знају како ове мутације прекидају прецизан образац неуронске диференцијације или миграције. У смислу експерименталног дизајна, превише је ризично проучавати ове дефекте директно код ембриона или новорођенчади, а употреба других животињских модела може довести до мање прецизних резултата.
У новој студији објављеној у часопису Натуре, неуронаучник са Станфорда Сергиу Пасца и његов тим комбиновали су технике склапања са ЦРИСПР уређивањем гена како би утврдили улогу гена неуроразвојне болести у типичном развоју мозга и поремећајима који настају када су одсутни1.
„Коначно смо добили дугачку листу гена који узрокују аутизам“, каже Пашка, „и питање је како разумети њихову функцију, посебно у контексту веома сложеног развоја људског мозга.
Током протекле деценије, научници су успели да трансформишу матичне ћелије у органоиде мозга, тродимензионалне групе ћелија које могу да расту типове ћелија и структуре сличне онима у људском мозгу.2 Пре шест година, Пашкин тим је ову технику направио један корак. даље спајањем два органоида, од којих сваки представља различиту област мозга.3 Овај нови модел, познат као „склоп“, омогућио је научницима да развију нови модел људског мозга. Овај нови модел, назван "склоп", омогућава научницима да вештачки симулирају интеракције које се дешавају у мозгу.
Нова студија се фокусира на интернеуроне, који носе кључне перцептивне и моторичке сигнале у мозгу. Током развоја, ови неурони мигрирају са једне локације у предњем мозгу на другу и регулишу прекомерно активирање других неурона, процес за који неки верују да је поремећен у неуроразвојним поремећајима4.
Пашкин тим је направио више од 1,000 органоида који опонашају миграцију интернеурона предњег мозга почевши од субкортекса и завршавајући у кортексу. У сваком субкортикалном органоиду, користили су уређивање гена ЦРИСПР да елиминишу један од 425 гена неуроразвојних поремећаја које су прегледали истраживачи. Затим су спојили генски уређене субкортикалне органоиде са кортикалним органоидима и створили склопове. Означавањем интернеурона молекулима који емитују зелено светло, истраживачи су успели да прате генерисање интернеурона и његову миграцију између мождане коре и кортекса.
Интернеурони (зелени) мигрирају кроз читав склоп на начин сличан начину на који мигрирају у кортекс током развоја мозга (извор слике: Лабораторија Сергиу Пасца)
Истраживачи су открили да 11% гена неуроразвојних поремећаја игра важну улогу у функцији интернеурона. У недостатку одређених гена, интернеурони се уопште не могу формирати. Елиминисање других гена спречава интернеуроне да се крећу из субкортикалних органа у суседне органе сличне кортику. Детаљна студија о гену ЛНПК показала је да он ремети кретање интеркалираних неурона кроз субћелијске структуре, спречавајући тако ћелије да путују кроз мозак.
Пашка је рекао: "Сада смо били у могућности да приступимо стотинама гена и сагледамо њихову улогу у развоју људског мозга на интегрисан начин, што раније није било могуће." Он верује да би овај приступ могао помоћи у идентификацији нових гена који изазивају болести. "Када идентификујемо све гене који ометају миграцију интернеурона, можда ћемо моћи да пронађемо гене који изазивају болести за које раније нисмо знали јер су пацијенти тако ретки."
Генетичарка са Јејла Кристен Бренанд, која није била укључена у студију, рекла је да истраживање пружа физиолошки релевантнији контекст људског мозга од претходних студија које су користиле неуралне прогениторне ћелије. Међутим, она је нагласила важност понављања студије користећи више узорака. Три различите особе могу наследити исти ген ризика, али једна има аутизам, једна има шизофренију, а једна није погођена", приметила је она. Ретки НДД гени не раде изоловано.
Пашка признаје да миграција интернеурона може довести само до дела случајева неуроразвојних поремећаја, али верује да проучавање ових кључних процеса болести обећава да ће довести до потенцијалних нових лекова за лечење или поправку дефеката. Његов тим је већ почео да сецира како ови гени утичу на функцију интернеурона.
„Моја лабораторија је позната по развоју алата, али то никада није био циљ“, каже Пашка, „Мој циљ је да разумем биологију која стоји иза озбиљне менталне болести.“
