Јие Хонг, Хаоиан Цхен и Руикин Лиу са Шангајског универзитета Јиао Тонг објавили су истраживачки рад под насловом „Поремећај метаболизма сфинголипида посредованог ЦерС{0}} због недостатка ФТО погоршава улцерозни колитис“ на мрежи у Гут. Студија је открила да недостатак ФТО погоршава улцерозни колитис нарушавањем метаболизма сфинголипида посредованог ЦерС6-. Студија је открила смањење регулације ФТО иу унутрашњим и у екстерним кохортама пацијената са УЦ. Третман ДСС-ом је резултирао дисрегулацијом цревне флоре, повећаном инфилтрацијом проинфламаторних макрофага и појачаном диференцијацијом Тх17 ћелија код Фтофлок/флок;Виллин-цре мишева.
Недостатак ФТО је довео до повећане м6 А модификације ЦерС6, гена који кодира церамид синтетазу, и смањене стабилности мРНА, што је довело до смањења ЦерС6 и акумулације С1П у ИЕЦ. Након тога, секреција С1П од стране ИЕЦ-а је покренула лучење серумског амилоид А протеина 1/3 од стране проинфламаторних макрофага, што је на крају изазвало диференцијацију Тх17 ћелија. Поред тога, кроз биоинформатичку анализу и експерименталну валидацију, аутори су открили да пацијенти са УЦ са нижом експресијом ФТО могу имати бољи одговор на лечење ведолизумабом. У закључку, смањење ФТО промовише УЦ смањењем експресије ЦерС6, што доводи до повећане акумулације С1П у ИЕЦ и погоршања колитиса кроз механизам зависан од м6А. Нижа експресија ФТО код пацијената са УЦ може побољшати њихов одговор на лечење ведолизумабом.
Инфламаторна болест црева (ИБД) се односи на групу хроничних инфламаторних болести непознатог узрока, укључујући улцерозни колитис (УЦ) и Црохнову болест (ЦД). Пацијенти са УЦ имају већи ризик од развоја рака дебелог црева. На развој УЦ утичу различити фактора, укључујући генетску осетљивост појединца, факторе средине и епигенетску регулацију. Недавне студије су нагласиле важну улогу епигенетске регулације у патогенези УЦ.
м6 А је широко распрострањена и распрострањена епигенетска модификација мРНК која игра важну улогу у различитим биолошким процесима, укључујући одговор топлотног шока, ћелијску диференцијацију и метаболизам РНК. м6 Модификацију мРНК катализује комплекс метилтрансферазе, који се састоји од три главна транскрипциона фактора: метилтрансферази налик 3 (МЕТТЛ3), МЕТТЛ14 и протеина повезаног са Вилмсовим тумором 1- (ВТАП). Ову модификацију уклањају два ензима за деметилацију: протеин који је повезан са масом и гојазношћу (ФТО) и АлкБ хомолог 5 (АЛКБХ5). Различите студије су показале да је модификација м6 А укључена у патогенезу УЦ. Конкретно, обарање МЕТТЛ14 у Т ћелијама доводи до дисрегулације Трег ћелија и спонтаног колитиса. Поред тога, Фокп3-посредовано брисање МЕТТЛ3 у Трег ћелијама повећало је Тх1 и Тх17 одговоре. Међутим, улога других чланова модификације м6 А у прогресији УЦ није позната.
Дијаграм модела механизма (Слика из Гут)
Церамид синтетаза 6 (ЦерС6) је високо експримирана у цревима и имунолошком систему и представља ензим који првенствено производи Ц16 -церамиде ЦерС6-дефицитних мишеви у различитим моделима болести показују различите патолошке обрасце. С једне стране, недостатак ЦерС6 погоршава експериментални аутоимуни енцефаломијелитис (ЕАЕ) код мишева, а са друге стране, недостатак ЦерС6 смањује инфилтрацију макрофага у моделу гојазности у исхрани. Показало се да метаболизам сфинголипида игра улогу у колитису, а биоактивни липид сфингозин-1-фосфат (С1П) се појављује као нова терапијска мета.
Генерално, нивои С1П се регулишу активношћу два ензима (Спхк1 и Спхк2), који катализују фосфорилацију сфингомијелина, или контролом количине сфингомијелина. У породици церамид синтазе (ЦерС1-6), објављено је да Церс2 и Церс6 регулишу нивое сфингомијелина у мозгу, старачким ћелијама глатких мишића желуца и у инфламаторним нивоима сфингомијелина у дебелом цреву изазваним декстран сулфат натријумом (ДСС). Међутим, није познато да ли модификација м6 А утиче на хомеостазу церамида и С1П.
Ова студија је испитала укључивање модификације м6 А код пацијената са УЦ и идентификовала заштитну улогу за ФТО, која има важне биолошке, механичке и клиничке импликације за УЦ. Аутори су истраживали улогу ФТО-посредоване м6 А модификације у епигенетској стабилизацији ЦерС6, есенцијалног ензима укљученог у метаболизам сфинголипида, наглашавајући критичну улогу модификација екто-транскриптома м6 А у УЦ и метаболизму сфинголипида. Ова студија има практичне импликације за клиничко лечење пацијената са УЦ и има потенцијал да пружи нове и иновативне приступе клиничким испитивањима. Процена нивоа експресије ФТО и нивоа метаболизма сфинголипида је од суштинског значаја за ефикасно лечење пацијената са УЦ коришћењем биолошких лекова и С1ПР модулатора.
